Cuántos antibióticos se utilizan en la práctica cotidiana?, ¿tres, cuatro? ¿Pero cuántos tiene usted en la estantería?, ¿diez, once? Cuando decidimos qué antibiótico utilizar, ¿actuamos por impulso, por costumbre?, ¿en qué basamos nuestra elección? Para responder estas preguntas, El Cronista Veterinario consultó un muy interesante material elaborado para Pfizer de EE.UU. por dos especialistas en farmacología y medicina interna, los doctores Mark Papich (de la Universidad de North Carolina) y Joseph Taboada (Universidad de Lousiana State). ¿El objetivo? Una guía para llegar a la mejor primera elección del antibiótico correspondiente a cada cuadro.
Según los especialistas, los avances en la terapia antibiótica le dieron a la veterinaria un gran número de drogas efectivas y probadas. También existen varios estudios que testearon la susceptibilidad bacteriana, y muchas de estas drogas son de uso frecuente en la práctica cotidiana.
Usualmente hay múltiples antibióticos que sirven como primera línea de ataque, y en general la mayoría ofrece buenos resultados. ¿Por qué cada clínico elige uno y no otro? Hay diferentes motivos: simpatías personales, factores relacionados con el paciente, costos. El trabajo de Papich y Taboada, entonces, hace primero una revisión actualizada de los conceptos más frecuentes que guían al veterinario en la terapia antibiótica, y le provee estrategias importantes para una dosificación efectiva.
El trabajo fue organizado en torno a los diferentes aparatos afectados y la gama de drogas al alcance del veterinario.
¿Cuáles son las bacterias más comunes encontradas en pequeños animales?
La mayoría de las bacterias que causan infecciones son Staphylococcus intermedius (y ocasionalmente otros stafilococos), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pasteurella multocida, streptococos beta-hemolíticos, Pseudomona aeruginosa, Proteus mirabilis (y ocasionalmente Proteus indol-positivos), Enterobacter spp. y Enterococcus spp.
Si sabemos cuál es el aparato afectado, e identificamos específicamente la bacteria, la selección del antibiótico se simplifica, ya que el patrón de susceptibilidad de la mayoría de los organismos es predecible. Por ejemplo, si la bacteria es probablemente Pasteurella, Streptococcus, o Actinomices spp., es esperable que sean susceptibles a la penicilina o a las aminopenicilinas, como la ampicilina, amoxicilina o la amoxicilina-ácido clavulánico.
¿Cuál es la mejor elección de primera línea para una infección bacteriana de piel?
Muchas drogas están aprobadas para infecciones cutáneas. Sin embargo, decir "infecciones cutáneas" no siempre incluye piodermias. Muchas de estas drogas, principalmente las más nuevas, son también efectivas contra los staphilococcus que causan piodermias.
Las drogas que se enumeran en la Tabla 1 fueron efectivas para infecciones cutáneas, tanto en los datos surgidos de los registros de productos de los laboratorios como del Acta de Información Libre disponible en EE.UU.:
Tabla 1
- Amoxicilina clavulánico
- Oxacilina
- Cefadroxilo
- Cefpodoxima proxetil
- Cefalexina
- Clindamicina
- Difloxacina
- Enrofloxacina
- Marbofloxacina
-Orbifloxacina
-Ormetroprima-sulfadimetoxina
- Trimetroprim-sulfadiazina
- Staphylococcus spp.
De estas especies, la más comúnmente aislada en pequeños animales es el S.intermedius, y no el S.aureus. Los primeros usualmente son susceptibles a los antibióticos beta-lactamasa resistentes, como la amoxicilina combinada con un inhibidor beta-lactamasa (amoxicilina-ácido clavulánico), la cefalosporina de primera generación (cefalexina, cefadroxilo), y algunas de tercera generación (cefpodoxima proxetil). También son susceptibles a la oxacilina y a la dicloxacilina. La primera no es usada comúnmente en pequeños animales, como otras drogas de la Tabla 1, y muchas de las preparaciones del humano fueron discontinuadas. Sin embargo, cuando está disponible, la oxacilina es clínicamente efectiva, y su relación costo-beneficio es muy buena para el tratamiento de perros con piodermia por staphylococcus.
En tanto, los reportes sobre el S.intermedius demostraron que a pesar de su uso frecuente, la resistencia no aumentó. La mayoría de los staphylocuccus son también sensibles a la fluoroquinolonas. También a las lincosamidas (clindamicina, lincomicina), trimetropin-sulfamidas, o eritromicina, pero la resistencia puede darse en tasas tan altas, como el 25%, en especial si fueron previamente tratados con estas drogas. Ellas pueden ser muy útiles como primera línea de tratamiento de las infecciones cutáneas, pero pierden potencial en las recaídas.
¿Qué pasa si la infección es causada por una bacteria entérica Gram-negativa?
Las piodermias usualmente son provocadas por los staphilococcus. Pero otras infecciones de piel (por ejemplo, heridas o infecciones quirúrgicas) pueden involucrar bacterias Gram-negativas, como Enterobacter, Klebsiella, Proteus spp., o Escherichia colli. En estos casos la resistencia a los antibióticos es muy frecuente, y se necesitan tests de susceptibilidad. Un estudio mostró que, del grupo no entérico de E.colli, sólo el 23% fue sensible a la cefalosporina de primera generación, y menos de la mitad a la ampicilina. En el mismo estudio, el 13% fue resistente a la enrofloxacina, y el 23% a la orbifloxacina. Basado en estos y otros datos, para la terapia inicial se recomienda esperar que las bacterias entéricas Gram-negativas sean susceptibles a las fluoroquinolonas y aminoglucósidos. Dentro del primer grupo están las enro, diflo, marbo y orbifloxacina. Pueden administrarse vía oral (la enro también por vía inyectable).
Los aminoglucósidos incluyen tanto la amikacina como la gentamicina. Aunque son bactericidas muy activos, deben ser suministradas vía inyectable y resultan mucho más efectivos si se los combina con antibióticos beta-lactámicos. La cefalexina de espectro extrendido (segunda o tercera generación) usualmente actúa contra las Gram-negativas. Una opción muy nueva, por vía oral, es la cefpodoxima proxetil (Simplicef), que tiene una actividad mucho más alta que las cefalosporina de primera generación y es más estable contra las betalactamasas producidas por las G-negativas.
La Pseudomona aeruginosa es encontrada menos frecuentemente. Si se la halla, se debe a un ambiente húmedo en el área afectada, como laceraciones de piel o problemas en el conducto auditivo externo. Cuando se la encuentra, la resistencia a varias drogas es común. Se recomienda como primera línea las fluoroquinolonas, porque son las únicas drogas vía oral activas contra esta bacteria. Cuando la administramos, se recomienda dar la dosis más alta del rango sugerido. Dentro del grupo de las fluoroquinolonas, la mejor opción es la ciprofloxacina.
Es muy importante agregar otras medidas al antibiótico, como la limpieza tópica, el debridado de la herida y permitir el apropiado drenaje en casos de infecciones cutáneas severas, en especial las causadas por las G-negativas y pseudomonas. Las infecciones del canal externo auditivo son especialmente resistentes a los tratamientos si el canal no está completamente limpio de detritus óticos, seco y con la inflamación bajo control.
¿Qué pasa si tenemos una herida infectada con un anaerobio?
Si las bacterias son anaerobias, por ejemplo Clostridium, Fusobacterium, Prevotelia, Actinomyces o Porphyromona sp., entonces los resultados serán predecibles, y lo mejor es optar por la penicilina, cloranfenicol, metronidazol, clindamicina, amoxicilina-clavulánico o una cefalosporina de segunda generación, como la cefoxitina o cefotetan.
Es importante reconocer que muchas infecciones anaerobias involucran múltpiles bacterias de ese tipo, por lo que debemos combinar drogas para obtener resultados positivos. Un componente importante de las infecciones donde existen múltiples bacterias anaerobias es el Bacillus fragilis. En estos casos debemos elegir un antimicrobiano que tenga buena actividad contra este patógeno. El metronidazol es activo contra anaerobios, incluyendo el B.fragillis. La amoxicilina-clavulánico también es altamente efectiva. La actividad de los siguientes antibióticos para el tratamiento de infecciones anaeróbicas es impredecible: cefalosporina de primera generación, trimetoprim-sulfonamidas/ormetoprim-sulfonamidas, o fluoroquinolonas. Si la anerobia es del grupo del Bacteroides fragillis, la resistencia puede llegar a ser un problema, porque estos microorganismos producen una beta-lactamasa que puede inactivar las cefalosporinas de primera generación y la ampicilina o amoxicilina. También algunas de estas especias Bacteroides pueden resistir la clindamicina. Por último, hay cepas de estas bacterias que incrementaron su resistencia y poder patógeno, según reportes de los últimos años.
¿Cuál es la primera elección para infecciones de tracto urinario?
La bacterias más comúnmente presentes en el tracto urinario canino son Escherichia colli y Staphylococcus spp. Otras pueden ser Streptocuccus spp., Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella, Enterobacter, y Enterocuccus spp. En los gatos, las infecciones urinarias son raras, pero pueden resultar una complicación en la enfermedad del tracto inferior, y su incidencia aumenta en gatos gerontes. Cuando se dan, los patógenos son Staphylococci, Streptococci, E. colli y Proteus, Klebsiella, Enterobacter o Pseudomonas spp.
La mejor primera línea de antibióticos para este tipo de infecciones debe ser las drogas excretadas por mecanismos renales, que se concentran en la orina. Tienen que ser de amplio espectro, para que abarquen tanto las Gram positivas como las negativas. La elección se puede mejorar realizando un urianálisis, un sedimento urinario y cultivando e identificando las bacterias en la orina. La selección empírica puede darse con las drogas que a continuación detallamos:
- Amoxicilina/ampicilina
- Amoxicilina-clavulánico
- Cefadroxilo
- Cefalexina
- Ormetoprim-sulfadimetoxina
- Tetraciclina (no doxiciclina)
- Trimetoprim-sulfadiazina
Si sospechamos que hay bacilos G-negativos o resistencia a las drogas utilizadas, tenemos la chance de usar fluoroquinolonas o cefpodoxima proxetil. Normalmente, el manejo de rutina de las infecciones urinarias no trae demasiados problemas si se elige el antibiótico correcto. Pero si tenemos recurrencia debemos descartar otros factores que complican el cuadro, como cálculos vesicales, desórdenes metabólicos (diabetes mellitus o hiperadrenocorticismo) y problemas renales o prostáticos. Cuando el paciente es un macho entero, primero debemos pensar en problemas de próstata, y un factor muy importante es la penetración de las drogas en esta glándula. Las de elección para problemas prostáticos son trimetoprim-sulfonamidas o las fluoroquinolonas.
¿Cuál es la primera línea para las infecciones respiratorias?
Las infecciones respiratorias altas y bajas son indicaciones comunes para el tratamiento con antibióticos. Las primeras normalmente se curan solas, sin antibióticos. La mayoría de las infecciones altas y bajas son secundarias a otras enfermedades más serias (megaesófago), degenerativas (bronquiectasis crónica), inmunosupresión (cáncer) o cuerpos extraños (infección en la cavidad nasal). Un diagnóstico acertado es esencial, porque el error más común es administrar un antibiótico para una condición que no lo requiere.
Los cultivos bacterianos para animales con infecciones pulmonares rescatan las siguientes bacterias: Bordetella bronchiséptica, Streptococcus zooepidémicus, E.Colli, P.aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus sp., Streptococci alfa y beta, y Pasteurella multocida. Los Micoplasma spp. pueden jugar un rol en algunas infecciones, pero su importancia ha sido controversial.
Para la terapia inicial debemos considerar las siguientes drogas:
- Amocicilina-clavulánico
- Azitromicina
- Cefadroxilo
- Cefpodoxima proxetil
- Cefalexina
- Cloranfenicol
- Clindamicina
- Difloxacina
- Enrofloxacina
- Marbofloxacina
- Orbifloxacina
Además de estas, otras consideraciones son muy importantes en pacientes con neumonía por aspiración o piotórax, porque pueden estar involucradas bacterias anaerobias. Para estos casos el clínico debe considerar el metronidazol o la clindamicina.
Debido a que algunos organismos que causan infecciones respiratorias pueden transformarse en resistentes, los cultivos y tests de sensibilidad de secreciones respiratorias deben ser realizados a través de lavados transtraqueales o bronqueoalveolares. Tenemos que prestar atención al interpretar los resultados, porque no siempre aparecen los patógenos que causan el problema en los tejidos profundos o en diferentes lóbulos pulmonares. Los cultivos de secreción nasal rara vez tienen valor al tratar secreciones nasales, las que invariablemente son secundarias a otras enfermedades, y casi nunca resultan representativas de las infecciones profundas de las vías aéreas. Si no podemos realizar los tests, un estudio demostró que la mayoría de los organismos son sensibles a la Amikacina, Enrofloxacina, Ceftizoxina, Ceftizoxima y la Gentamicina.
Los tratamientos de la infecciones de vías aéreas están limitados por la penetración a través de la barrera barrera sangre-bronquio. Los capilares no fenestrados de los alvéolos pueden impedir la difusión de las drogas desde el plasma sanguíneo a los fluídos alveolares de la superficie epitelial. Esto puede perjudicar el tratamiento de la neumonía, pero usualmente hay tanta inflamación que una adecuada concentración de drogas "cae" dentro de los fluidos que tapizan el epitelio. Los antibióticos que mejor se concentran en las capas que recubren los alvéolos son los macrólidos (eritromicina y azitromicina), tetraciclinas y las fluoroquinolonas.
Cuando está presente la Bordetella bronchiséptica, estamos frente a un caso especial. Esta bacteria es un bacilo (coccobacilo) Gram-negativo no fermentable. Como característica principal, se destaca su virulencia, que se debe a la habilidad para adherirse al epitelio bronquial (células epiteliales ciliadas) y de producir exotoxinas que inhiben la migración de los neutrófilos al sitio de infección. En general, las infecciones son suaves y autolimitantes, y normalmente no requieren antibióticos. En los casos en los que sí debamos emplearlos, tenemos que seleccionar drogas que alcancen buenas concentraciones en las secreciones bronquiales. En general, los tests de susceptibilidad para Bordetella no están estandarizados como para otras bacterias, y los resultados son variables. Las drogas que probablemente actúan más contra la BB son los aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina, amikacina), algunas penicilinas (ticarcilina) y algunas cefalosporinas de amplio espectro, el cloranfenicol, y las tetraciclinas. Este organismo es usualmente resistente a los macrólidos (eritromicina y azitromicina) y las quinolonas no tienen actividad. Los aminoglucósidos, cefalosporinas y penicilinas pueden no alcanzar concentraciones efectivas en el sitio de infección, por lo que la administración por nebulización de los antibióticos (gentamicina, tobramicina) es otra ruta a considerar.
¿Qué hacemos si sospechamos de un organismo intracelular?
Debido a que la mayoría de las infecciones bacterianas se localizan extracelularmente, para curar sólo necesitamos alcanzar adecuadas concentraciones de la droga en el espacio extracelular. Pero cuando la infección es intracelular, se agrega un problema: la droga debe entrar a la célula en altas concentraciones. sólo las drogas liposolubles pueden conseguirlo. Los organismos intracelulares, como Brucella spp., Rhodococcus equi, Chlamydia, Rickettsia, Bartonella y Mycobacterium spp. son ejemplos de patógenos intracelulares que dificilmente curemos si las drogas no ingresan a las células. Los Staphylococcus pueden en algunos casos ser refractarios al tratamiento por un mecanismo de sobrevida intracelular.
La concentración de las drogas en las células a menudo se expresa como la relación de concentración celular a extracelular. Por ejemplo, las drogas que entran a los leucocitos y otras células (que tienen relaciones intra-extra celular de 1 o más de 1) son las fluoroquinolonas (enro/cipro/di/marbo/orbi floxacina), tetraciclinas, lincosamidas (clindamicina, lincomicina), macrólidos (eritromicina, claritromicina) y las azalidas (azitromicina). Los antibióticos beta-lactámicos y los aminoglucósidos no alcanzan concentraciones efectivas en las células, y no sirven para estas infecciones. Las tetraciclinas (doxiciclina) y las fluoroquinolonas se usan para las infecciones por Clamidias y Rickettsias, por su habilidad para matar organismos intracelulares. Hay muy buena evidencia de la eficacia de la doxiciclina o las fluoroquinolonas (la enrofloxacina es la única testeada) para tratar Rickettsias, y sólo la doxiciclina resultó efectiva para la Ehrlichiosis canina.
El mejor tratamiento para las infecciones caninas y felinas por Bartonella aún no fue determinado. Se utilizó la azitromicina con o sin combinaciones (con tetraciclinas o fluoroquinolonas) pero no existen todavía estudios que establezcan su eficacia.
¿Cuándo es importante que los antibióticos penetren los tejidos?
Para la mayoría de los tejidos, las concentraciones en suero o plasma se aproximan a las del espacio extracelular. Esto se da porque no hay una barrera que impida la difusión entre los compartimientos. Las clasificaciones de "muy buena penetración" o "pobre penetración" no son apropiadas cuando nos referimos a concentraciones tisulares de los antibióticos. Los poros del endotelio capilar son lo bastante grandes como para que la mayoría de las drogas pasen del plasma a los tejidos, a menos que estén unidas a proteínas. Hay tejidos sin poros, y por eso pueden inhibir la penetración de algunas drogas.
La difusión de la mayor parte de los antibióticos del plasma a los tejidos está más limitada por el flujo sanguíneo tisular que por la liposolubilidad de la droga. Si tenemos adecuadas concentraciones en el plasma, es muy difícil que exista una barrera que impida la difusión de la droga en el sitio de infección, siempre que el tejido tenga un adecuado riego sanguíneo. Se desarrolla un rápido equilibrio entre el fluido extracelular y el plasma, cuando hay una alta relación entre área-superficie y volumen. El área-superficie de los capilares es relativamente mayor que el volumen en el cual la droga se difunde. Por eso en los abscesos o en tejidos de granulación la penetración de la droga depende de la difusión simple, ya que no tenemos un correcto soporte sanguíneo. En un absceso puede no haber una barrera física para la difusión (es así, no hay una membrana impenetrable), pero igual tenemos muy bajas concentraciones de drogas, porque en la cavidad hay una baja relación área-superficie y volumen.
En algunos tejidos se presenta una membrana lipídica que actúa como barrera de la difusión de las drogas. En ese caso, la droga debe ser lo suficientemente liposoluble para ingresar. Los tejidos que tienen una barrera lipídica son el sistema nervioso central, ojos y próstata. Por eso, se denominan barreras hemato-encefálica, hemato-ocular y hemato-prostática. A su vez hay una bomba de membrana (Glucoproteína P) que también contribuye a la barrera.
¿Existen factores que afecten la efectividad de las drogas?
Sí. Por ejemplo, el material purulento y necrótico, que puede inactivar a los aminoglucósidos o la vancomicina. También los detritus celulares pueden bajar la actividad de agentes tópicos como la polimixicina B. Los cuerpos extraños en las heridas (clavos intramedulares) pueden proteger la bacteria de los antibióticos y la fagocitosis, a través de la formación de un biofilm (glucocálix) en el sitio de infección. En tanto, los cationes pueden afectar negativamente la actividad de los antibióticos en el sitio de infección. Hay dos importantes grupos de drogas que reducen su actividad en presencia de magnesio, aluminio, hierro y calcio (cationes): las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos. El magnesio, hierro y aluminio también pueden inhibir la absorción oral de las fluoroquinolonas.
El medio ácido en el tejido infectado puede disminuir la efectividad de cuatro drogas: clindamicina, eritromicina, fluoroquinolonas y aminoglucósidos. Las penicilinas y tetraciclinas no se ven afectadas por el PH tisular, pero la concentración de hemoglobina en el sitio de infección baja la actividad de dichas drogas. Un medio anaerobio reduce la efectividad de los aminoglucósidos porque el oxígeno no es necesario para su penetración dentro de la bacteria.
Como mencionamos anteriormente, el flujo sanguíneo es necesario para entregar el antibiótico en el sitio. Concentraciones efectivas son difíciles de lograr en tejidos pobremente vascularizados, como las extremidades durante el shock, fragmentos óseos secuestrados y válvulas endocárdicas.
Fuente consultada: El cronista veterinario.
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