PASANTES DE ALUMNOS DE LA FACULTAD DE VETERINARIA (UCASAL) MONOGRAFICO SOBRE LEUCEMIA

Leucemia en caninos y felinos

Son neoplasias malignas que se originan a partir de células precursoras hematopoyeticas en la medula ósea. Las cuales son incapaces de experimentar la diferenciación terminal, auto replicándose como clones de células por lo general inmaduras (y afuncionales). Las células neoplásicas pueden o no aparecer en la circulación periférica, por lo que se aplican los términos aleucémica y subleucemica. Este tipo de neoplasia debe diferenciarse de los linfomas que se originan en órganos sólidos como nódulos linfáticos, hígado, bazo u otro órgano con tejido linfoide.
A nivel filogenético se clasifican en dos amplias categorías de acuerdo a la línea celular de origen: mieloides y linfoides. Y sobre las bases del curso clínico y características citológicas de la población celular también se las puede clasificar en agudas y crónicas. Las leucemias agudas están caracterizadas por un comportamiento biológico agresivo, de presentación abrupta (en caso de no tratarse conducen a la muerte poco después del diagnostico) y la presencia de células inmaduras (blásticas) en la medula ósea o sangre, o ambas. La leucemia crónica tiene un curso prolongado, a menudo indolente y la célula predominante es un precursor tardío bien diferenciado. En los perros la leucemias mielógena crónica (LMC) puede experimentar una transformación blástica, durante la cual la enfermedad se comporta como una leucemia aguda y el refractaria al tratamiento.
El conocimiento del tipo de leucemia es importante desde el punto de vista diagnóstico, pronostico y tratamiento, por ejemplo los casos de leucemia aguda mielocítica o no linfoide el pronostico es muy pobre. Las leucemias agudas son de difícil clasificación morfológica como mieloides o linfoides, sobre los hallazgos en los extendidos sanguíneos o medulares coloreados con Giemsa o Wright, por que son similares en la microscopia convencional. Deberían usarse coloraciones citoquímicas que rebelan la presencia de diferente enzimas en le citoplasma de los blastos, lo cual colabora en el establecimiento de su origen. La inmunotipificación de las células leucémicas caninas y felinas empleando anticuerpos monoclonales ahora esta disponible en laboratorios de avanzada.
El termino síndrome preleucemico o míelodisplasico (SMD ), describe un desorden hematopoyetico que precede al desarrollo de leucemias mielogenas agudas en meses o años, se manifiesta como una producción inadecuada o disminuida de células de la medula ósea, lo cual puede traer problemas funcionales sin ninguna otra evidencia de neoplasia.
Incidencia
La leucemia en humanos es una forme frecuente de neoplasia ( en EE.UU es la sexta causa de muerte por cáncer). En veterinaria la incidencia de leucemia en nuestro país es desconocida, en tanto que en gatos muchos de los casos están relacionados con el virus de la leucemia felina. En perros las leucemias representan menos del 10% de todas las neoplasias hemolinfáticas y por lo tanto se la considera rara. En cuanto a la incidencia en las diversas razas de perros se ha visto que el los casos de mielodisplasias cualquier raza puede afectarse el la misma proporción y el rango de presentación varia entre los 4 y 11 años. En la leucemia aguda mieloide (LMA) las razas grandes tienen mayor predisposición. Las hembras parecen afectarse mas que los machos. En la leucemia linfoblástica aguda (LLA) las razas grandes en general y el Pastos Alemán en particular, se presentan con mas frecuencia.
En las leucemias linfocíticas crónicas (LLC) y LMC no parece haber ninguna predilección de raza en tanto que la edad promedio de presentación varia entro los 7 y los 10 años. A diferencia de los humanos no se a descubierto ningún patrón de anormalidad cromosómica.
Etiología y patogenia
Excepto en ciertos casos confirmados de presencia del virus de la leucemia felina (ViLeF) en gatos, los orígenes de la leucemia son tan misteriosos como el resto de las formas de cáncer y no hay factores etiológicos únicos que se puedan adaptar a todos los tipos de leucemia. Los factores leucemogenicos son: 1) el origen celular en varias leucemias; 2) la naturaleza de las alteraciones proliferativas en las células transformadas; 3) los cambios en el genoma responsable de la expresión del fenotipo leucémico y 4) los factores etiológicos responsables de las alteraciones genómicas.
Todas las leucemias tienen su origen el proliferaciones monoclonales de células madre hematopoyeticas. En humanos los marcadores cromosómicos como el cromosoma Filadelfia y el análisis de glucosa-6-fosfato deshidrogenada son la prueba de que se trata de alteraciones clonales aunque en los animales no se haya descubierto todavía ningún marcador. En ciertas formas de leucemias y linfomas se ha observado traslocación de los cromosomas, lo que nos conduce a sospechar que ciertas formas de cáncer se encuentra encerradas en el interior de genes (oncogenes) y que la expresión de estos genes puede presentarse por ciertos factores desencadenantes que reordenen el código de ADN.
En los animales deben existir estas alteraciones cromosómicas, aunque se necesita mayor estudio acerca de este fenómeno genético. Se puede concluir, que en algunas formas de cáncer hay ciertos factores predisponentes (genéticos) y otros determinantes (químicos, físicos, biológicos, etc.) que pueden hacer que estos oncogenes se manifiesten clínicamente.

Leucemias en perros

Agudas
Prevalecía: la leucemias mieloides agudas son mas comunes que las linfoides, representando cerca de las tres cuartas partes de los casos de leucemias agudas. Aproximadamente la mitad de los perros con LMA tiene diferenciación mielomonocítica.
Características clínicas: los signos clínicos por lo general son indefinidos e inespecíficos. Muchos pacientes llegan a la consulta letárgicos o anoréxicos, desarrollan fiebre persistente o recurrente, perdida ponderal, claudicaciones alternantes (debido a infiltración subperióstica de células malignas o infartos óseos), en ocasiones se detectan signos neurológicos (incoordinación, depresión y paresias). La esplenomegalia, hepatomegalia, fiebre, palidez y linfoadenopatía generalizada leve son hallazgos comunes durante el examen físico de rutina. La hepatoesplenomegália es de mucha mayor magnitud que la linfoadenopatía. La inspección cuidadosa de las membranas mucosas a menudo revelan petequias o equimosis, además de la palidez.
La presentación de hiphema, glaucoma secundario, hemorragia retinaria con desprendimiento de retina, así como coriorretinitis, quemosis y conjuntivitis son los trastornos oculares asociados con frecuencia y se presentan en aproximadamente el 30% de los casos con LMA.
Aunque por regla es imposible diferenciar entre leucemia linfoide y mieloide aguda sobre la base de los hallazgos del examen físico, existen algunas deferencias sutiles: las claudicaciones alternantes, fiebre y lesiones oculares son mas comunes en las leucemias mieloides, mientras que los signos neurológicos son mas comunes en leucemias linfoides.
Características hematológicas: las células anormales (leucémicas) se observan en muchos perros con LMA y LLA, aunque son mas corrientes en la ultima. las reacciones leucoeritroblásticas se observan en la mitad de los perros con LMA y son muy raras en las LLA. Los recuentos leucocitario total y de blastos son mas elevados en los perros con LLA (4000- 628000/ ul) y como regla solos los perros con LLA tienen recuentos por encima de 150000/ul, los perros con LMA tienen autentica leucemia con recuento de células blancas de 85000 y 95000/ul, aunque algunos pueden presentar un bajo numero de 1500/ml (aleucémicos). En los perros con leucemia aguda es frecuente la trombocitopénia, la anemia (Ht 30%) y la aparición de una reacción leucoeritroblástica (aumento de los glóbulos rojos enucleados y granulositos inmaduros).
Diagnostico: puede ser muy directo o representar un verdadero desafío diagnostico. Se establece sobre las bases de la anamnesia y el examen físico; el hemograma completo suele ser confirmatorio. Para evaluar el alcance de la enfermedad, se indica la aspiración o biopsia de la medula ósea.
Puede ser difícil diagnosticar el tumor en un perro con linfoadenopatía generalizada, hepatoesplenomegália y un numero reducido de linfoblasto circulantes. El principal diagnostico diferencial es el linfoma con blastos circulantes, es importante distinguir entre estas dos condiciones por que el pronostico para los perros con linfoma es mucho mejor que para los casos de leucemia. Las siguientes pautas pueden emplearse para tratar de arribar a un diagnostico definitivo:
 Si la linfoadenopatía es masiva, es mas probable el linfoma.
 Si hay enfermedad sistémica, es mas probable la LLA.
 Si hay bicitopenia o pancitopenia, la LLA el mas probable.
 Si el porcentaje de linfoblasto en la medula ósea es mayor de 40-50%, es mas probable la LLA.
 Si hay hipercalcemia, es mucho más probable el linfoma.
Cuando las células están escasamente diferenciadas, se requiere la coloración citoquímica para establecer el diagnostico. La terapia y pronostico en perros con LMA difieren de los con LLA, siendo el tiempo de sobrevida de la primera mas corto.
Además del linfoma , los diagnósticos diferenciales comprenden otras condiciones del sistema mononuclear-fagocítico o hematopoyetico, como la histiocitosis maligna o sistémica, enfermedad sistémica de células cebadas, infecciones rikettsiales, hemobartonelosis, enfermedades por almacenamiento y tuberculosis.
Tratamiento y Pronostico: el tratamiento de los perros con leucemia aguda por lo general es infructuoso. Gran parte de los perros apenas responden a la terapia y las remisiones prolongadas son raras. Los fracasos suelen originarse por uno o mas de los siguientes factores:

1. Falla en la inducción de remisión (mas común en LMA que en la LLA)
2. Falla en el mantenimiento de la remisión.
3. Presencia o desarrollo de insuficiencia orgánica resultante de la infiltración de células leucémicas. Esto no permite el uso de quimioterapia combinada agresiva.
4. Desarrollo de sepsis o sangrado fatal, o ambos, debido a las citopenias ya existentes o inducidas por el tratamiento.

Las remisiones prolongadas en los perros con LMA tratados con quimioterapia son raras en extremo. Si hay respuesta suele ser de muy corta duración y la sobrevida pocas veces supera los 3 meses. La mayoría de los pacientes fallecen durante la inducción como resultado de la sepsis masiva o sangrado profuso. A lo que debemos sumar el alto costo del tratamiento de sostén necesario, que resulta financieramente inaceptable para muchos propietarios.
El pronostico puede mejorar en los perros con LLA, las tasas de remisión son de alrededor del 20-40%, en contraste con los casos de linfoma que se aproximan al 90%. Los tiempos de sobrevida son de 1 a 3 meses, mas cortos que en el linfoma que rondan los 12 a 18 meses, tratados con quimioterapia. Los perros sin tratar suelen vivir menos de 2 semanas.

Protocolos de quimioterapia para perros con leucemia aguda:
LMA
1) Citosina de arabinosido 5-10 mg/m2, SC cada 12 horas durante 2 a 3 semanas; posteriormente en semanas alternas.
2) Citosina de arabinosido 100 mg/m2, SC o EV diario durante 2 a 6 días. 6-tío guanina 50mg/m2, PO cada 24-48 horas.
3) Citosina de arabinosido 100mg/m2, SC o EV diariamente por 2 a 6 días. 6-tío guanina 50 mg/m2, PO cada 24-48 horas. Doxorrubricina 10 mg/m2, EV una ves a la semana.
4) Citosina de arabinosido 100-200 mg/m2, en goteo EV durannte 4 horas. Mitoxantrona, 4-6 mg/m2, en goteo EV durante 4 horas. Repetir cada 2 semanas.
LLA
1) Vincristina 0,5 mg/m2, una ves a la semana. Prednisona 40-50 mg/ m2, PO cada 24 horas por una semana; posteriormente 20 mg/m2, PO en días alternados.
2) Vincristina 0,5 mg/m2, una ves a la semana. Prednisona 40-50 mg/m2 cada 24 horas por una semana; posteriormente 20 mg/m2 en días alternados. L-Asparraginasa 10000-20000 UI/m2, IM o SC una vez cada 2 a 3 semanas.
3) Vincristina 0,5 mg/m2, una vez a la semana. Prednisona 40-50 mg/m2, cada 24 horas por una semana; posteriormente 20 mg/m2 en días alternados. Ciclofosfamida 50 mg/m2, PO en días alternos. Citosina de arabinosido 4-6 mg/m2, en goteo EV durante 4 horas; repetir cada tres semanas.

Crónicas
Prevalecía: en perros la LLC, una de las leucemias mas diagnosticadas en los laboratorios de referencia, es mas común que la LMC, estando esta mal caracterizada.
Características clínicas: similar a su contraparte aguda en las leucemias crónicas las manifestaciones clínicas son indefinidas e inespecíficas. Muchos casos se diagnostican de manera incidental durante el examen físico y patológico clínico de rutina (los pacientes son asintomático). Se describe principalmente en perros viejos. Los signos clínicos en los pacientes con LLC incluyen letargia, anorexia, vomito, poliuria y polidipsia, ganglios linfáticos agrandados, hemorragias, claudicación intermitente, perdida ponderal y colapso.
Los hallazgos del examen físico de los perros revelan linfoadenopatía generalizada leve, esplenomegalia, hepatomegalia, palidez y pirexia. Siendo estos hallazgos comunes a la LLC y LMC.
Un fenómeno terminal de la LLC es el desarrollo de un linfoma difuso de células grandes, denominado síndrome de Richter. Caracterizado por linfoadenopatía generalizada masiva y hepatoesplenomegália. Una vez que se desarrolla este linfoma multicéntrico, se dificulta la inducción de remisión mediante quimioterapia y se acorta el tiempo de sobrevida.
La crisis blástica, que consiste en la emergencia de células blásticas inmaduras en médula ósea y sangre, se presenta en pacientes meses o años después del diagnostico inicial de LMC. No parecen presentarse en los perros con LLC.
Características hematológicas: las anormalidades hematológicas mas corrientes en perros con LLC es la proliferación de linfocitos fenotípicamente maduros mas que linfoblastos. Los recuentos linfocitarios varían desde 8000/ul hasta 300000/ul. Lo que es mas interesante, los análisis inmunofenotípicos y clonotípicos han mostrado que la mayoría de los casos de LLC, en perros proceden de células CD8+, muchas de ellas muestran una morfología linfocítica granular grande.
La anemia normocítica, normocrómica y no regenerativa se da en un 80% de los casos y la trombocitopénia en la mitad de los perros.
Las gammapatías monoclonales se encuentran en casi dos tercios de los perros con LLC, el componente monoclonal por lo regular en la IgM, pero también de documentaron la IgA e IgG. Esta gammapatía puede conducir a hiperviscosidad. En contados casos aparecen alteraciones sanguíneas innmunomediadas paraneoplásicas.
Las características hematológicas de la LMC están poco caracterizadas pero incluyen leucocitosis con desvío a la izquierda hasta mielocitos (o incluso mieloblastos), anemia y posiblemente trombocitopénia, aunque también puede haber trombocitosis.

Diagnostico: la linfocitosis absoluta es el principal criterio diagnostico para la leucemia canina. Si se encuentran los hallazgos físicos y anormalidades hematológicas ya descritos (linfoadenopatía leve, esplenomegalia, gammapatía monoclonal, anemia), se puede facilitar el diagnostico de LLC, aunque tales casos también pueden presentarse en casos de ehrlichosis crónica.
El diagnostico de LMC puede transformarse en un verdadero desafío, por que el síndrome esta mal caracterizado y los marcadores utilizados en medicina humana no se usan en los perros, como en cromosoma Philadelphia 1 que se encuentra en las células de LMC y los niveles de fosfatasa alcalina, elevados en los neutrófilos de humanos con reacciones leucemoides y disminuidos en las LMC.
Pronostico y tratamiento: no se instaura tratamiento a menos que los signos clínicos , organomegalia o anormalidades hematológicas concurrentes estén presentes de tal forma que alteren la calidad de vida del animal, en este caso se inicia el tratamiento con agentes alquilantes (con o sin corticoesteroides). Cuando el tratamiento está indicado, recomendamos usar clorambucilo en dosis de 20 mg/m2 bucal una vez cada 2 semanas. En una elevada proporción de los perro tratados de esta forma, pueden pasar 1 mes (y hasta 6meses) para que resuelvan las anormalidades hematológicas y físicas.
Los tiempos de sobrevida en lo LLC son bastante extensos, incluso sin tratamiento son comunes las sobrevidas mayores de 2 años. En efecto la mayor parte de los perros no fallecen por causas relacionadas a la leucemia sino por otras condiciones geriátricas.
El tratamiento de la LMC empleando hidroxiurea puede redundar en remisión prolongada, siempre que no ocurra la crisis blástica. Sin embargo el pronostico no parece ser tan bueno como en el caso de la LLC.

Protocolo de quimioterapia para perros con leucemia crónica:
LLC
1) Clorambucilo: 20 mg/m2 bucal 1 vez cada 2 semanas.
2) Clorambucilo: similar anterior, mas prednisona, 50mg/m2 bucal cada 24 horas durante 1 semana; luego 20 mg/m2 bucal cada 48 horas.
3) Ciclofosfamida: 200-300 mg/m2, EV una vez cada 2 semanas; vincristina: 0,5-0,7 mg/m2, EV una vez cada 2 semanas (alternando las semanas entre las dos drogas); prednisona: similar al protocolo anterior, este tratamiento se continúa durante 6-8 semanas, en cuyo momento se pueden usar el protocolo 1 y 2 como mantenimiento.
LMC
1) Hidroxiurea: 50 mg/kg bucal cada 24 horas durante 1-2 semanas; luego cada 24 horas.

Leucemias en gatos

Agudas
Las leucemias verdaderas son raras en los felinos representando el 15-30% de todas las neoplasias hematopoyeticas. Pero el veterinario atenderá muchas mas leucemias en felinos que en caninos.
Entre las leucemias agudas aproximadamente dos tercios son mieloides y un tercio linfoide. El virus de la leucemia felina (ViLeF) comúnmente es incriminado como causa de leucemia común en los gatos, y en líneas generales cerca del 90% de los gatos con LLA y LMA son positivos al p27 del ViLeF en el análisis enzimoinmunosorbente o en el estudio de inmunofluorescencia. Debido a que el numero de gatos con ViLeF a disminuido drásticamente, la mayor parte de los gatos atendidos por leucemia en los últimos años no han sido virémicos.
Características clínicas: son similares a las de la leucemia aguda en los perro, aunque las claudicaciones intermitentes y los signos neurológicos no parecen ser tan comunes en los gatos con LMA.
Características hematológicas: mas de tres cuartos de los gatos con LA padecen citopenias, las reacciones leucoeritroblasticas son comunes en los gatos con LMA pero raras en extremos en aquellos con LLA. Los blastos circulantes parecen ser mas corrientes que en los perros.
Los estudios secuenciales en gatos con leucemias mieloides revelaron que las características citológicas pueden cambiar de un tipo celular al otro en el mismo paciente, esto explica por que muchos prefieren el termino disturbio mieloproliferativo (DMP) para referirse a las leucemias felinas.
Diagnostico y tratamiento: la pesquisa diagnostica sigue los mismos paso que el los caninos. Si los cambios en el hemograma completo no son específicos, un aspirado de médula ósea puede brindar información que confirme el diagnostico. Asimismo, los gatos con leucemia aguda sospechada o confirmada deben ser evaluados por el p27 de ViLeF circulante y anticuerpos séricos contra VIF.
Con tratamiento los gatos con LLA tienen una sobrevida de 1 a 7 meses. Existen informes de gatos con leucemia mieloide tratados con uno o varios agentes quimioterápicos, pero los tiempos de sobrevida en estos animales por lo general varían de 2 a 10 semanas.
Por lo tanto, como en los perros, la quimioterapia intensiva no parece ser de beneficio en los gatos con leucemia aguda.
Se están explorando nuevas técnicas para el tratamiento del DMP en felinos, sobre todo el uso de arabinosido de citosina en dosis bajas (10 mg/m2 SC cada 12 horas) como inductor de la diferenciación del clon neoplásico. En varios estudios el tratamiento produjo remisión completa o parcial en el 35-70% de las personas. Además, tuvo excelente tolerancia y se asocia con toxicidad mínima.
Crónica
Las leucemias crónicos en los felinos son excepcionales, y en ocasiones se descubren de un modo incidental durante el examen físico de rutina. Con mayor frecuencia los gatos con LLC son atendidos por antecedentes crónicos de una enfermedad indefinida, incluyendo anorexia, letárgica y signos gastrointestinales.
Los linfocitos maduros y bien diferenciados predominan en la sangre periférica y médula ósea y la respuesta a la terapia parece ser buena. La mayoría de los casos de LLC responden bien al tratamiento con clorambucilo y prednisona. Al igual que en los perros la LMC esta mal caracterizada en los felinos.

Síndromes mielodisplasico

Se trata de una variedad de anormalidades hematológicas y signos clínicos indefinidos, que anteceden en 3 meses aproximadamente a la aparición de LMA. Fueron reconocidos en pacientes caninos y felinos aunque parecen ser mas frecuentes en felinos infectados con retrovirus. Los perros demuestran letárgica depresión y anorexia. Los hallazgos del examen físico incluyen hepatoesplenomegalia, palidez y pirexia; los cambios hematologicos se caracterizan por pancitopenia o bicitopenia, macrocitosis, metarrubricitosis y reticulocitopenia. Los cambios morfologicos en la médula ósea comprenden una celularidad normal o aumentead, menos del 30% de blastos, incermento de la proporción mieloide:eritroide, diseritropoyesis, dismielopoyesis y distrombopoyesis.
El manejo de perros y gatos con SMP todavía es controvertido. La quimioterapia, terapia de sostén, esteroides anabólicos, inductores de la diferenciación, factores de crecimiento hematopoyéticos y esteroides androgénicos, se destacaron por su beneficio en algunos casos de SMD en humanos. Se recomienda la utilización de terapia de sostén ( ej. Líquidos, hemoderivados, antibióticos) y arabinocido de citosina en dosis bajas como inductor del diferenciación.

Caso clínico

Llega a la consulta en la veterinaria del Dr. Roberto Segura el siguiente paciente.
Reseña:
Especie: perro Sexo: hembra Raza: ov al Edad: 6 años
Nombre: Lucky
Condición corporal: muy mala
Facie: deprimida
Anamnesis:
El propietario comenta que se le realizo una cirugía por una torción intestinal de cachorro.
Comenzó hace un tiempo, 2 semanas aproximadamente, a no querer comer, se intento cambiándole al alimento pero no hubo respuesta.
El día de la consulta la encuentran en muy mal estado, no responde a ningún estimulo.
Examen general:
Temperatura: 38,7°C
FC: 120
FR: 80
Pulso femoral: 120
Mucosas aparentes: pálidas (anémicas)
Pliegue cutáneo alterado lo que denota deshidratación.
Examen particular por sistemas:
Sistema linfático: normal.
Sistema tegumentario: el manto se encuentra opaco, el pelo se desprende con facilidad.
Mucosas pálidas y opacas, nariz seca. También se puede ver una ligera ictericia.
Sistema respiratorio: alterado, disnea y taquipnea, respiración superficial.
Sistema circulatorio: se ausculta un soplo cardiaco, por otro lado el tiempo de llenado capilar esta aumentado.
Sistema digestivo: abdomen abultado, borborigmos aumentados en intensidad, hipersensibilidad a la palpación.
Sistema urogenital: no se exploro.
Sistema locomotor: el paciente no fue capaz de caminar y llega en brazos al consultorio. Pero el sistema no fue explorado en su totalidad.
Sistema nervioso: no fue explorado en su totalidad, aunque se observa decaimiento. En la observación del globo ocular podemos notar midriasis y nistagmo.
Exámenes complementarios:
Rx:
Placa de abdomen , latero-lateral izquierda.
Se observa colecta de gases en asas intestinales. Aparente espleno o hepatomegalia.



Análisis clínico:

Diagnostico:
En base al examen físico que revelaba sintomatología inespecífica, a los hallazgos de hepatomegalia observados en la placa radiográfica y confirmando las sospechas con el análisis sanguíneo que rebela, anemia, leucocitosis pronunciada con presencia de células inmaduras. Se arriba al diagnostico de Leucemia Mielógena de curso Agudo.

En consideración de los pocos resultados beneficiosos que otorgan una terapia medica o quirúrgica a este tipo de patología y en concordancia con los propietarios se decide la eutanasia humanitaria del animal.

Necropsia:
Entre los hallazgos de necropsia mas significativos encontramos, hepatomegalia muy manifiesta, lo que explica la hiperactividad de ALP y ALT mencionadas en los análisis.
También se corrobora la presencia de gas en los intestinos, pudiéndose observar también el compromiso de ganglios mesentéricos que se encontraron aumentados de tamaño.





Virginia Aráoz (Alumno de 5º año, ciencias veterinarias, UCASAL, (SALTA-ARGENTINA)

Bibliografía:

Medicina interna de animales pequeños- 3° edición, 2005- Nelson y Couto.

Tratado de medicina interna veterinaria- 6° edición, 2007- volumen 1- Ettinger y Feldman.

Curso de oncología en pequeños animales- MVZ. Carlos García Alcaráz.